低酸素誘導因子 (hypoxia–inducible factor: HIF) はHIFα とHIFβ の2つのサブユニットからなるヘテロダイマーで，腎臓でのEPO蛋白の特異的発現を亢進する．HIFβ が恒常的に発現されているのに対し，HIFα の発現は合成と分解のレベルで調節を受ける．正常の酸素濃度下では，分子状酸素を利用する水酸化酵素によりHIFα にある2個のプロリンと1個のアスパラギンが水酸化され，水酸化されたHIFは，von Hippel–Lindau (VHL) 蛋白に認識されてユビキチン化され，プロテアソームで分解される．一方，低酸素濃度下ではHIFα が水酸化されないため，プロテアソームで分解を受けずに安定な形で核へ移行，HIFβ と結合してヘテロ二量体を形成し，EPO遺伝子翻訳領域の上流3́ エンハンサー配列 (低酸素応答配列) に結合する翻訳複合体の一部となり，腎臓でのEPO蛋白の特異的発現を亢進する．HIFα mRNAの非翻訳5́ 領域には，鉄反応エレメント (IRE) があり，鉄が補充された場合にはIRPによる合成抑制を防ぎ，HIFα の合成が亢進する．HIFα は恒常的に産生され，核に移行する．